RAXONE 150 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 180

Raxone est indiqué dans le traitement des troubles de la vision chez les patients adolescents et adultes atteints de neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Surveillance

Les patients doivent être surveillés régulièrement conformément aux pratiques locales en vigueur.

Insuffisance hépatique ou rénale

Raxone doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Des événements indésirables ont été signalés chez des patients atteints d'insuffisance hépatique et ont entraîné une interruption temporaire ou un arrêt définitif du traitement.

Chromaturie

Les métabolites de l'idébénone sont colorés et peuvent entraîner une chromaturie, c'est-à-dire une coloration rougeâtre marron des urines. Cet effet est sans danger, n'est pas associé à une hématurie, et ne nécessite pas d'adaptation posologique ni l'arrêt du traitement. Toutefois, il est nécessaire de s'assurer que la chromaturie ne masque pas de modification de la couleur des urines qui aurait une autre origine (par exemple, des troubles rénaux ou des anomalies sanguines).

Lactose

Raxone contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre Raxone.

Jaune orangé S

Raxone contient du jaune orangé S (E110) qui peut provoquer des réactions allergiques.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l'idébénone sont: diarrhées légères à modérées (ne nécessitant habituellement pas l'interruption du traitement), rhinopharyngite, toux et douleurs dorsales.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables émergeant des essais cliniques chez les patients atteints de NOHL ou signalés après la mise sur le marché dans d'autres indications sont présentés dans le tableau ci-dessous. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (_≥ 1/100 à < 1/10), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

En cas de chromaturie, s'assurer qu’elle ne masque pas de modification de la couleur des urines qui aurait une autre origine (par exemple, des troubles rénaux ou des anomalies sanguines).

INFORMER le médecin en cas de changement de couleur des urines.

Grossesse

La sécurité de l'idébénone chez la femme enceinte n'a pas été établie. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. L'idébénone ne doit être administrée à des femmes enceintes ou à des femmes en âge de procréer susceptibles de devenir enceintes que s'il est estimé que les bénéfices de l'effet thérapeutique sont supérieurs aux risques potentiels.

Allaitement

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'idébénone dans le lait (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/ de s'abstenir du traitement avec Raxone en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données relatives à l'effet de l'exposition à l'idébénone sur la fertilité humaine.

Les données d'études in vitro ont montré que l'idébénone et son métabolite QS10 n'exercent pas d'inhibition systémique des isoformes du cytochrome P450: CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 à des concentrations cliniquement pertinentes. De plus, aucune induction des CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 n'a été observée.

In vivo, l'idébénone est un faible inhibiteur du CYP3A4. Les données, issues d'une étude sur les interactions médicamenteuses chez 32 volontaires sains, indiquent que le premier jour d'administration de 300 mg d'idébénone 3 fois par jour, par voie orale, le métabolisme du midazolam, un substrat du CYP3A4, reste inchangé même en cas d'administration concomitante des deux médicaments. Après administration répétée, les paramètres C_max et l'ASC du midazolam ont augmenté de 28 % et 34 %, respectivement, lorsque le midazolam était administré en association avec 300 mg d'idébénone 3 fois par jour. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d'administration concomitante d'idébénone et de substrats du CYP3A4 connus pour avoir un index thérapeutique étroit, tels l'alfentanil, l'astémizole, la terfénadine, le cisapride, ciclosporine, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus, le tacrolimus, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine).

L'idébénone peut inhiber la glycoprotéine-P (gp-P) avec une éventuelle augmentation de l'exposition, par exemple, à l'etexilate de dabigatran, à la digoxine ou à l'aliskiren. Ces médicaments doivent être administrés avec prudence chez les patients recevant de l'idébénone. L'idébénone n'est pas un substrat de la gp-P in vitro.

Le traitement par ce médicament doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la NOHL.

Posologie

La dose recommandée est de 900 mg/jour d'idébénone (300 mg, 3 fois par jour).

Des données concernant le traitement continu par l'idébénone sur une durée allant jusqu'à 24 mois sont disponibles dans le cadre d'une étude clinique contrôlée en ouvert sur l'histoire naturelle de la maladie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Populations particulières

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique spécifique n'est nécessaire pour le traitement de la NOHL chez les patients âgés.

Insuffisance hépatique ou rénale

Les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale ont été étudiés. Toutefois, aucune recommandation posologique particulière ne peut être formulée. La prudence est recommandée pour le traitement des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale, car des événements indésirables ont entraîné une interruption temporaire ou un arrêt définitif du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

En l'absence de données cliniques suffisantes, faire preuve de prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Raxone chez les patients atteints de NOHL âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d'administration

Les comprimés pelliculés de Raxone doivent être avalés entiers avec de l'eau. Les comprimés ne doivent être ni cassés ni mâchés. Raxone doit être administré avec de la nourriture parce que les aliments augmentent la biodisponibilité de l'idébénone.

Durée de conservation :

5 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les études RHODOS, LEROS et PAROS. Des doses allant jusqu'à 2250 mg/jour ont été administrées dans des études cliniques montrant un profil de sécurité cohérent avec celui indiqué dans la rubrique Effets indésirables.

Il n'existe pas d'antidote spécifique à l'idébénone. Si nécessaire, il est recommandé d'instaurer un traitement symptomatique de soutien.

Classe pharmacothérapeutique: Psychoanaleptiques, Autres psychostimulants et nootropiques; Code ATC: N06BX13

Mécanisme d'action

L'idébénone, une benzoquinone à chaîne courte, est un antioxydant supposé être capable de transférer des électrons directement sur le complexe III de la chaîne de transport des électrons mitochondriale, évitant ainsi le complexe I et restaurant la production d'énergie cellulaire (ATP) dans des conditions expérimentales de déficience du complexe I. De même, chez les patients atteints de NOHL, l'idébénone peut transférer des électrons directement sur le complexe III de la chaîne de transport des électrons, court-circuitant ainsi le complexe I qui est affecté par les trois principales mutations de l'ADN mitochondrial causant la NOHL, et restaurant la production d'énergie cellulaire ATP.

Selon ce mode d'action biochimique, l'idébénone peut réactiver les cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) qui sont viables mais inactives chez les patients atteints de NOHL. En fonction du temps écoulé depuis le début des symptômes et de la proportion de CGR déjà affectées, l'idébénone peut favoriser la récupération de la vision chez les patients qui présentent une perte de vision.

Efficacité et sécurité cliniques

La sécurité et l'efficacité cliniques de l'idébénone dans le traitement de la NOHL ont été évaluées dans une étude en double insu, randomisée, contrôlée contre placebo (RHODOS). L'efficacité et la sécurité à long terme ont été évaluées dans une étude post-autorisation en ouvert (LEROS). La sécurité à long terme a été évaluée dans une étude de sécurité post-autorisation non interventionnelle (PAROS).

Un total de 85 patients atteints de NOHL, âgés de 14 à 66 ans, présentant l'une des 3 principales mutations de l'ADN mitochondrial (G11778A, G3460A ou T14484C) et dont la durée de la maladie n'était pas supérieure à 5 ans ont été inclus dans l'étude RHODOS. Les patients ont reçu soit 900 mg/jour de Raxone soit un placebo pendant une période de 24 semaines (6 mois). Raxone a été administré en 3 doses de 300 mg quotidiennement au cours des repas.

Le critère principal d'évaluation «meilleure récupération d'acuité visuelle (AV)» a été défini comme le résultat de l'œil qui subissait la meilleure amélioration de l'AV entre l'inclusion et la 24^e semaine mesurée avec l'échelle ETDRS. Le critère d'évaluation secondaire «variation de la meilleure AV» a été mesuré comme la différence entre la meilleure AV de l'œil droit ou de l'œil gauche à 24 semaines et celle à l'inclusion (Tableau 1).

Tableau 1: RHODOS: Meilleure récupération d'AV et variation de la meilleure AV entre l'inclusion et la 24^e semaine

Analyse selon un modèle mixte pour mesures répétées

Un patient dans le groupe sous placebo présentait une récupération spontanée continue de la vision à l'inclusion. L'exclusion de ce patient a conduit à des résultats similaires à ceux obtenus dans la population ITT; comme on pouvait s'y attendre, la différence entre le groupe traité par l'idébénone et le groupe placebo était légèrement plus importante. *logMAR - Logarithm of the Minimum Angle of Resolution (logarithme de l'angle de résolution minimum)

Une analyse prédéfinie dans l'étude RHODOS a déterminé la proportion de patients ayant une AV à l'inclusion ≤ 0,5 logMAR dans un œil et dont l'AV s'était détériorée pour atteindre une valeur ≥ 1,0 logMAR. Dans ce petit sous-groupe de patients (n = 8), aucun des 6 patients dans le groupe traité par l'idébénone n'a présenté de détérioration d'_{AV ≥} 1,0 logMAR alors que les 2 patients du groupe placebo présentaient cette détérioration d'AV.

Dans une étude observationnelle de suivi (visite unique) de RHODOS, les évaluations de l'AV de 58 patients obtenues sur une moyenne de 131 semaines après l'interruption du traitement indiquent que l'effet de Raxone peut être maintenu.

Une analyse de réponse post-hoc a été réalisée dans l'étude RHODOS pour évaluer la proportion de patients qui ont présenté une récupération d'AV cliniquement pertinente par rapport à l'inclusion, dans au moins un œil, défini comme étant: (i) l'amélioration de l'AV telle que le patient passe d'une incapacité à lire une seule lettre à la capacité à lire au moins 5 lettres sur l'échelle ETDRS; ou (ii) l'amélioration de l'AV d'au moins 10 lettres sur l'échelle ETDRS. Les résultats sont présentés dans le tableau 2 qui comprend des données provenant de 62 patients atteints de NOHL traités par Raxone dans le cadre d'un programme d'accès élargi (PAE) et de 94 patients non traités dans le cadre d'une enquête sur les enregistrements de cas (EEC).

Tableau 2: Proportion de patients présentant une récupération de l'AV cliniquement pertinent 6 mois après l'inclusion.

Dans le PAE, le nombre de patients présentant une réponse a augmenté avec la durée du traitement, passant de 19 patients sur 62 (30,6 %) après 6 mois à 17 patients sur 47 (36,2 %) après 12 mois.

Étude LEROS : au total, 199 patients atteints de NOHL ont été inclus dans cette étude en ouvert. Plus de la moitié d'entre eux (112 [56,6 %]) présentaient la mutation G11778A, tandis que 34 (17,2 %) présentaient la mutation T14484C et 35 (17,7 %) la mutation G3460A. L'âge moyen à l'inclusion était de 34,2 ans. Les patients ont reçu 900 mg/jour de Raxone pendant 24 mois. Raxone a été administré sous la forme de 3 doses de 300 mg chaque jour, au cours des repas.

Le critère d'évaluation principal de l'étude LEROS était la proportion d'yeux ayant obtenu un bénéfice cliniquement pertinent (BCP) (c.-à-d. soit une récupération cliniquement pertinente [RCP] de l'AV par rapport à l'inclusion, soit une stabilisation cliniquement pertinente [SCP]) à 12 mois parmi les patients ayant débuté le traitement par _{Raxone ≤} 1 an après l'apparition des symptômes, par comparaison avec les yeux des patients du groupe contrôle externe correspondant à l'histoire naturelle (HN) de la maladie. Un BCP a été observé dans 42,3 % des yeux chez les patients de l'étude LEROS, contre 20,7 % des yeux parmi les patients du groupe HN. D'un point de vue clinique, cela représente une amélioration relative pertinente de 104 % par comparaison avec le BCP qui a pu être observé dans les yeux du groupe contrôle HN. La différence estimée entre groupe de traitement et groupe contrôle a été statistiquement significative (valeur de p de 0,0020), en faveur de Raxone, avec un rapport des chances (OR, Odds Ratio) de 2,286 (intervalle de confiance à 95 % : 1,352 ; 3,884).

L'un des critères d'évaluation secondaires de l'étude LEROS était la proportion d'yeux présentant un BCP chez les patients traités par Raxone > 1 an après l'apparition des symptômes, avec une RCP de l'AV par rapport à l'inclusion ou une SCP avec maintien à 12 mois d'une AV initiale supérieure à 1,0 logMAR, par comparaison avec un groupe contrôle externe d'HN de la maladie. Un BCP a été observé dans 50,3 % des yeux chez les patients de l'étude LEROS et 38,6 % des yeux parmi les patients du groupe HN. La différence entre les deux groupes a été statistiquement significative, en faveur de Raxone, avec une valeur de p de 0,0087 et un OR [IC à 95 %] de 1,925 [1,179 ; 3,173].

Au total, 198 patients ont reçu le traitement par Raxone et ont été inclus dans la population d'évaluation de la sécurité. La durée moyenne du traitement au sein de cette population a été de 589,17 jours (intervalle : 1 à 806 jours), soit une exposition totale de 319,39 personne-années. Au total, 154 patients (77,8 %) ont reçu le traitement sur une période > 12 mois. Au total, 149 patients (75,3 %) ont reçu le traitement sur une période > 18 mois et 106 (53,5 %) sur une période > 24 mois. Des événements indésirables apparus sous traitement ont été rapportés chez 154 patients (77,8 %). Les événements indésirables (EI) rapportés ont été majoritairement de sévérité légère ou modérée ; des EI sévères ont été rapportés chez 13 (6,6 %) des patients ayant reçu le traitement par Raxone. Chez 49 patients (24,7 %), les EI rapportés ont été considérés par l'investigateur comme liés au traitement. Vingt-sept patients (13,6 %) ont connu des événements indésirables graves et 10 (5,1 %) ont présenté des EI ayant conduit à l'arrêt définitif du traitement de l'étude. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été mis en évidence chez les patients atteints de NOHL inclus dans l'étude LEROS.

L'étude PAROS, une étude de sécurité post-autorisation non interventionnelle, a été conçue pour collecter des données de sécurité et d'efficacité longitudinales en conditions cliniques standard chez des patients prenant Raxone sur prescription en traitement de la NOHL. Cette étude a été menée dans 26 centres, dans six pays européens (Autriche, France, Allemagne, Grèce, Italie et Pays-Bas).

Dans l'étude de sécurité à long terme PAROS, 224 patients atteints de NOHL au total, avec un âge médian de 32,2 ans à l'inclusion, ont reçu un traitement par Raxone et ont été inclus dans la population d'évaluation de sécurité. Plus de la moitié des patients (52,2 %) étaient porteurs de la mutation G11778A, 17,9 % de la mutation T14484C, 14,3 % de la mutation G3460A et 12,1 % d'autres mutations. La durée de traitement de ces patients est indiquée dans le tableau 3 ci-dessous.

Tableau 3 : Durée de traitement (population d'évaluation de la sécurité)

La durée moyenne d'exposition est de 765,4 jours (ET 432,6 jours)

Le profil de sécurité à long terme de Raxone dans le traitement des patients atteints de NOHL a été évalué dans un contexte de soins cliniques courants.

Au total, 130 patients (58,0 % de la population d'évaluation de la sécurité) ont signalé 382 événements indésirables apparus sous traitement (EIST). Onze patients (4,9 %) ont rapporté des événements indésirables (EI) sévères. Cinquante patients (22,3 %) ont signalé 82 EIST qui, selon l'investigateur, avaient un lien avec le traitement. Trente-quatre patients (15,2 %) ont présenté 39 EIST ayant entraîné l'arrêt du traitement par Raxone. Vingt-cinq patients (11,2 %) ont connu 31 EIST graves.

Un décès est survenu pendant l'étude. Il s'agissait d'un patient âgé de 81 ans décédé d'un cancer de la prostate au stade terminal, sans lien avec Raxone d'après l'investigateur.

Aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié durant le traitement à long terme par Raxone chez les patients atteints de NOHL lorsque ce traitement était utilisé dans le cadre des soins cliniques courants dans l'étude PAROS. Le profil de sécurité de Raxone observé dans l'étude PAROS était comparable à celui d'une précédente étude en ouvert (l'étude LEROS).

Population pédiatrique

Dans les essais cliniques sur l'Ataxie de Friedreich, 32 patients âgés de 8 à 11 ans et 91 patients âgés de 12 à 17 ans ont reçu de l'idébénone à des doses ≥ 900 mg/jour pendant jusqu'à 42 mois. Dans l'étude RHODOS et le programme PAE sur la NOHL, un total de 3 patients âgés entre 9 et 11 ans et de 27 patients âgés entre 12 et 17 ans ont reçu de l'idébénone à une dose de 900 mg/jour pendant une durée qui pouvait aller jusqu'à 33 mois.

Dans l'étude PAROS, seuls neuf patients âgés de moins de 14 ans ont été inclus et ont reçu Raxone à une dose de 900 mg/jour.

Une autorisation de mise sur le marché «sous circonstances exceptionnelles» a été délivrée pour ce médicament. 

Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament.

L'Agence européenne des médicaments réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Absorption

Les aliments augmentent la biodisponibilité de l'idébénone d'environ 5-7 fois. Par conséquent, Raxone doit toujours être administré avec de la nourriture. Les comprimés ne doivent être ni cassés ni mâchés.

Après administration orale de Raxone, l'idébénone est rapidement absorbé. Lors d'administrations répétées, les concentrations plasmatiques maximales d'idébénone sont atteintes en moyenne en 1 heure (médiane: 0,67 h, intervalle: 0,33-2,00 h).

Distribution

Les données expérimentales ont montré que l'idébénone traverse la barrière hémato-encéphalique et est distribuée à de fortes concentrations dans le tissu cérébral. Après administration orale, des concentrations d'idébénone pharmacologiquement actives sont détectables dans l'humeur aqueuse de l'œil.

Biotransformation

Le métabolisme est effectué par une réaction d'oxydation qui raccourcit la chaîne latérale, une réduction du cycle quinonique et une conjugaison en glucuronides et en sulfates. L'idébénone subit un métabolisme de premier passage élevé conduisant à des formes conjuguées d'idébénone (glucuronides et sulfates (IDE-C)), aux métabolites de phase I QS10, QS6 et QS4, ainsi qu'aux métabolites de phase II correspondants (glucuronides et sulfates (QS10+QS10-C, QS6+QS6-C, QS4+QS4-C)). Les principaux métabolites plasmatiques sont IDE-C et QS4+QS4-C.

Élimination

Du fait de l'effet de premier passage élevé, les concentrations plasmatiques d'idébénone n'ont été généralement mesurables que 6 heures après l'administration orale de 750 mg de Raxone, soit en dose orale unique, soit après administration répétée (14 jours) deux fois par jour. La principale voie d'élimination est le métabolisme, la majorité de la dose étant excrétée par les reins sous forme de métabolites. Après administration orale unique ou répétée de 750 mg de Raxone, QS4+QS4-C étaient les métabolites dérivés de l'idébénone les plus importants retrouvés dans les urines, correspondant en moyenne à 49,3 % - 68,3 % de la dose totale administrée, alors que QS6+QS6 représentaient 6,45 % à 9,46 % et QS10+QS10-C et IDE+IDE-C 1% ou moins.

Linéarité/non-linéarité

Dans les études de pharmacocinétique de phase I, des augmentations proportionnelles desconcentrations plasmatiques d'idébénone ont été observées pour des doses allant de 150 mg à 1050 mg. Ni l'idébénone ni ses métabolites n'ont montré de pharmacocinétique temps-dépendante.

Insuffisance hépatique ou rénale

Aucune donnée n'est disponible dans ces populations.

Population pédiatrique

Alors que les données des études cliniques dans la population pédiatrique sont limitées à des patients âgés de 14 ans et plus, les données de pharmacocinétique provenant d'études pharmacocinétiques de population, qui comprenaient des patients pédiatriques atteints d'Ataxie de Friedreich âgés de 8 ans et plus, n'ont révélé aucune différence significative au niveau de la pharmacocinétique de l'idébénone.

Raxone n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé orange, rond, biconvexe de 10 mm de diamètre, gravé «150» sur une face.

Flacons blancs en polyéthylène haute-densité munis d'un bouchon sécurité-enfant «quart de tour» blanc en polypropylène, contenant 180 comprimés pelliculés.

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d'idébénone.

Excipients à effet notoire:

Chaque comprimé pelliculé contient 46 mg de lactose (sous forme monohydratée) et 0,23 mg de jaune orangé FCF (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté

Cellulose, microcristalline

Croscarmellose sodique

Povidone K25 Stéarate de magnésium

Silice, colloïdaleanhydre

Pelliculage

Macrogol (3350)

Alcool polyvinylique

Talc

Dioxyde de titane

Jaune orangé S (E110)